AQP4在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）以及其他疾病中的诊断价值

水通道蛋白（aquaporin，AQP）是一组小分子物质跨膜转运蛋白，对小分子物质尤其是水的转运具有特异性，其中大多数亚型在流体吸收及分泌的过程中具有非常重要的生理功能。水通道蛋白家族（AQPs）是水分子跨膜转运主要分子基础，参与水的双向转运和细胞内外水平衡，对维持机体正常生理功能具有重要作用。20世纪80年代，在红细胞膜上发现第一个AQPs，后被正式命名为AQP1。随着分子生物学发展，在哺乳动物中陆续发现不同的AQPs，已鉴定至少200种。

一、关于AQPs的调节机制

AQPs是一组对水有高度选择性的膜通道蛋白，它们在哺乳动物的组织和器官中广泛分布，至今已发现13种（AQP0-AQP12）。AQPs在循环、泌尿、神经、运动及消化等多系统中均广泛分布，还参与腺体分泌、尿液浓缩、神经信号传导、脂肪代谢等涉及水代谢平衡的生物学活动。近年来研究发现，AQPs表达紊乱，与某些疾病发生、发展相关，因此调控AQPs表达可能成为治疗疾病研究的新方向。

多数AQPs以固有活性状态存在，但近期研究表明，在转录水平和翻译水平受到其它因子的调节。

• 影响AQPs活性及水转运功能：AQP1、AQP2、AQP4、AQP5都含有蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)磷酸化的同源序列，因此，AQPs功能受到磷酸化的影响，目前认为这些AQPs的磷酸化与水的运输、门控及重新分布有关。

• 影响AQPs在细胞膜上含量：研究发现，在某些因素刺激下，根据细胞的需求AQPs的含量在胞膜可重新分布，从而更好调节水液代谢。

二、AQP4在视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中的诊断价值

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱，可伴或不伴抗AQP4阳性。NMOSD以青壮年居多，中位年龄为39岁；男女比例1：9-11。

临床表现包括视神经炎、急性脊髓炎、延髓极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征以及大脑综合征。其中视神经炎常累及视神经后段及视交叉；而急性脊髓炎多超过3个椎体节段，且多为横贯性损伤；部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段或不完全横贯受累。

AQP4是一种具有膜运输水分子功能的特异性膜整合蛋白，与水代谢有密切联系，广泛分布于中枢系统。对于抗AQP4阳性的患者诊断一般不难，但对于抗AQP4阴性的患者，诊断尚存挑战。

2015年6月国际NMO诊断小组(International panel for NMO diagnosis，IPND)对NM0的命名及诊断标准作了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSD)统一的术语，按血清学结果分层为AQP4-IgG阳性与阴性两组，并描述了NMOSD的6个典型核心临床症状，制定新诊断标准。

临床诊断需要注意的是视神经脊髓炎病，并不是视神经炎和脊髓炎两类疾病简单的组合。在抗AQP4阴性诊断NMOSD时需重点排除以下同样可累及视神经和/或脊髓的疾病：

• 抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白相关疾病（MOG-AD）；

• 自身免疫胶质纤维酸性蛋白星形细胞病（GFAP）；

• 抗N-甲基-M-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎；

• 抗谷氨酸脱羧酶相关疾病（GAD-AD）；

§ 抗甘氨酸受体相关疾病（GlyR-AD）。

• 诊断后的治疗，已经有相应的药物治疗，具体情况如下：

• 视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSDs)是一组由抗水通道蛋白4-免疫球蛋白G（AQP4-IgG)介导的神经系统自身免疫病，利妥昔单抗治疗有效，但具体机制尚不明确。研究人员对63例NMOSDs患者的配对颈深淋巴结（dCLNs）和血液样本进行了分析，发现临床复发与AQP4-IgM的产生或AQP4-IgG亚类转移，即生发中心的活性有关，使用利妥昔单抗后，患者临床复发率、结内合成的AQP4-IgG及AQP4反应性B细胞水平均显著降低。这表明，生发中心活性是NMOSDs患者抗AQP4抗体生成的驱动因子，也是利妥昔单抗作用的主要靶点。

三、水通道蛋白4在神经退行性疾病中的研究进展

神经退行性疾病是以神经元的进行性丢失为特征的一类疾病，病因尚不明确。水通道蛋白4（AQP4）是水通道蛋白家族的成员，对维持脑内水稳态起到重要作用。近年研究发现AQP4具有通过类淋巴系统引流脑组织代谢废物、参与物质交换等功能。

神经退行性疾病是一类以神经元的变性丢失及病理蛋白的沉积而导致功能障碍为主要特征的疾病，其发病机制尚不明确，目前认为可能与病理蛋白的神经毒性以及神经炎症等因素有关。水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）是中枢神经系统中最常见的水通道蛋白。近年研究发现，AQP4可能在阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）、帕金森病（Parkinson′s disease）等多种神经退行性疾病的病理生理过程中发挥着重要作用。一方面，AQP4作为类淋巴系统（glymphatic system）的组成部分，促进病理蛋白清除；另一方面，AQP4可能也参与神经炎性反应。文中概述了AQP4的结构与功能，及其参与神经退行性疾病发病和进展的可能机制，以期为神经退行性疾病的诊治提供新的方向。

因此，以AQP4蛋白为研究对象，可开发的诊断产品不仅在罕见病视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）有着成功案例，并且覆盖了多种神经退行性疾病，具有开发出多种重磅产品的潜力，并且由于该靶点蛋白的研究覆盖了多种致死致残率的疾病，具有开发出多种体外诊断以及生物医药重磅产品的潜力，推动新疗法的研究与开展。

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